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脂質(zhì)體輔料·合成磷脂

更新時間:2021-03-11  |  點(diǎn)擊率:3664
  使得脂質(zhì)體大量選擇合成磷脂開發(fā)的原因可能是多方面的。
 
  1,并不是所有的磷脂在天然條件下都存在,比如長循環(huán)脂質(zhì)體關(guān)鍵輔料MPEG-DSPE。
 
  2,脂質(zhì)體藥品多由小公司開發(fā)上市,技術(shù)可能肇始于生物物理學(xué)和膜相關(guān)分子生物學(xué)的基礎(chǔ)研究成果,而這些研究多選擇使用結(jié)構(gòu)確定的磷脂,以明確具體的作用關(guān)系。
 
  3,脂質(zhì)體中的磷脂,對脂質(zhì)體(靶向)作用的實(shí)現(xiàn)非常關(guān)鍵,其質(zhì)量控制建議應(yīng)與API相當(dāng),這方面,成分復(fù)雜的天然磷脂顯然不如合成磷脂有優(yōu)勢。
 
  脂質(zhì)體系統(tǒng)的穩(wěn)定性受多方面因素的影響,磷脂的選擇、磷脂中極性親水基團(tuán)的性質(zhì)/疏水性側(cè)鏈的長度和不飽和度、磷脂和膽固醇的摩爾比等,都會影響脂質(zhì)體的剛性和其中藥物的釋放。
 
  有別于脂肪乳藥品均是基于Intralipid的處方而開發(fā)、磷脂規(guī)格和用量相對非常確定的特點(diǎn),大量應(yīng)用合成磷脂的脂質(zhì)體制劑,在如何選擇適合目標(biāo)API的磷脂分子和確定其用量上,目前還沒有比較明確的原則,通常做法是從API特性和之所以設(shè)計(jì)成脂質(zhì)體的技術(shù)初衷出發(fā),結(jié)合國內(nèi)外臨床階段和已上市藥品的處方而確定基礎(chǔ)處方,進(jìn)而試驗(yàn)優(yōu)化確定。
 
  得益于化學(xué)合成和生物合成手段的完善,已經(jīng)在上市藥品中使用的合成磷脂,只是磷脂生產(chǎn)商可供應(yīng)產(chǎn)品中的很小部分。
 
  追本溯源,了解合成磷脂的生產(chǎn)過程,對確定脂質(zhì)體處方,評估制劑成本和輔料供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),相信有一定的參考作用。近期我們查閱了部分生產(chǎn)廠家發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)和公開資料,整理成文,以資參考。
 
  本篇中討論的合成磷脂,是指除蛋黃卵磷脂、大豆磷脂之外的磷脂。簡而言之,基于起始物料的不同,合成磷脂可通過以下三種途徑生產(chǎn)。
 
  一、對天然磷脂結(jié)構(gòu)改造
 
  磷脂是甘油酯類衍生物,不同磷脂分子間的差別,主要體現(xiàn)在:1)極性磷酸根上連接的基團(tuán)種類不同;2)與甘油主干結(jié)構(gòu)連接的疏水脂肪酸鏈不同。后者的不同,包括脂肪酸鏈有無、脂肪酸鏈結(jié)構(gòu)(不飽和程度、碳鏈長短)差異等方面。
 
  因此,對天然磷脂的結(jié)構(gòu)改造,有兩個方向:一是對原料進(jìn)行加氫,降低不飽和度,所得產(chǎn)品如氫化磷脂;二是對磷脂結(jié)構(gòu)進(jìn)行*改造,改變磷脂種類、改變兩條脂肪酸鏈類型和數(shù)量,所得產(chǎn)品如蛋黃磷脂酰甘油、溶血磷脂。
 
  常使用的氫化磷脂,主要是氫化大豆磷脂,除成本原因外,還由于它相對于氫化蛋黃卵磷脂而言,組分種類更少,更加“純凈”。藥用輔料級HSPC約含有85%的DSPC(二硬脂酰磷脂酰膽堿),和15%的PSPC(1-棕櫚酰-2-硬脂酰磷脂酰膽堿)。化妝品行業(yè)中使用的氫化大豆磷脂,與上述HSPC相比,原料的PC含量要低一些。
 
  磷脂的結(jié)構(gòu)改造,一種典型方式是酶催化下的酯水解/酯代反應(yīng)。部分天然磷脂,比如磷脂酰甘油(PG)、溶血磷脂(Lyso-PC)、大豆磷脂酰乙醇胺(Soy PE)、大豆磷脂酰甘油(Soy PG)等,就是由純化后的PC經(jīng)酶轉(zhuǎn)化而來。
 
  酶催化反應(yīng)的優(yōu)勢在于,它的反應(yīng)條件溫和、環(huán)境污染少、特異性更好、質(zhì)量和反應(yīng)效率高。下圖展示了磷脂結(jié)構(gòu)中,不同酶的作用位點(diǎn)。


 
  二、以天然提取物為起始物料,合成目標(biāo)磷脂
 
  甘油磷脂酰膽堿(GPC)常用于生產(chǎn)合成磷脂,它可由兩種方式可以獲得:一是在甘油激酶催化下,甘油磷酸化轉(zhuǎn)化而來;二是天然途徑獲得。后者經(jīng)濟(jì)成本更具優(yōu)勢,故常以大豆來源的GPC為合成磷脂的生產(chǎn)原料。
 
  該途徑的生產(chǎn)工藝,可以簡述為,純化后的天然PC經(jīng)降解得到GPC,在GPC上先后引入2位和1位脂肪酸鏈,純化處理得到單一結(jié)構(gòu)的磷脂酰膽堿;經(jīng)酶轉(zhuǎn)化反應(yīng),可進(jìn)一步得到單一結(jié)構(gòu)的其他種類磷脂(如PG等)。此種方式,可以生產(chǎn)兩條脂肪酸鏈相同的磷脂,也可以生產(chǎn)兩條脂肪酸鏈不同的磷脂(如POPC、POPG,Na)。
 
  應(yīng)用該方法,可以便捷生產(chǎn)DPPC、DSPC、PEG衍生化磷脂等產(chǎn)品。
 
  三、以甘油衍生物為起始物料,合成目標(biāo)磷脂
 
  磷脂分子中有手性結(jié)構(gòu),全合成工藝需要在起始物料階段,就考慮到分子的手性構(gòu)型。從經(jīng)濟(jì)成本和環(huán)境友好性考慮,目前用于生產(chǎn)磷脂的甘油衍生物主要是 (S)-甘油縮丙酮 [ (S)-IPG ],它可以轉(zhuǎn)化為1,2-甘油二酯,后者經(jīng)磷酸化后可得目標(biāo)磷脂分子。
 
  DPPE、DPPA、DPPS、DPPG等產(chǎn)品,可經(jīng)該方法得到。